【批件轉讓】巴多昔芬原料及片

發布時間：2016-08-22 14:30:37   點擊量：

一、基本信息

　　英文品名 bazedoxifene 

　　別　　名 WAY-140424；198481-33-3（醋酸鹽）

　　化學表述 1-[4-[2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol

　　CA登記號 198481-32-2 

　　分子式 C30H34N2O3 

　　結構式

　　品種類別雌激素拮抗藥;antiestrogen;

　　申報類型原料制劑3.1類

二、產品特點

　　巴多昔芬是由Wyeth-Ayerst公司研制的，是組織選擇性雌激素，主要被開發用于預防和治療骨質疏松癥，臨床前試驗顯示，巴多昔芬聯合雌激素可預防骨質丟失，且不會刺激乳腺或子宮。在同類產品中，它在改善子宮特性方面比雷洛昔芬和拉索昔芬更具優勢；另外，血管舒縮不穩定模型試驗顯示，它的中樞神經系統副作用很??；在激活肝脂酶啟動子方面，它為一種相對有效的激動劑，而雷洛昔芬則無效；當與雷洛昔芬聯用時，它能夠抑制雷洛昔芬對嚙齒類動物子宮的刺激作用，可見二者對子宮的效應是不同的。巴多昔芬和雷洛昔芬在結構上的明顯差異導致它們在藥理學上的差異。

　　對于具有正?；虻虰MD的健康絕經后婦女，SERM（選擇性雌激素受體調節劑）能在不刺激子宮內膜的情況下預防骨丟失和降低骨轉換。在一項擁有了6847名絕經后骨質疏松癥婦女的3年的RCT中（平均年齡66歲），每天20mg或40mg的巴多昔芬能分別使椎骨骨折的發生率降低42%和37%。但對非椎骨骨折無效。巴多昔芬治療的耐受性與雷洛昔芬相似。與安慰劑組相比能使血管舒縮癥狀、VET和腿痛性痙攣的發生率增加。

　　根據骨密度數據，巴多昔芬在骨骼中顯示雌激素激動劑活性，能改善脊椎和髖部的骨密度，并顯著降低患骨質疏松癥的絕經婦女的椎骨骨折風險。這說明巴多昔芬對于子宮內膜有獨特的作用。

三、國內外研發現狀

　　巴多昔芬(Conbriza/bazedox-ifene)由美國Ligand制藥和惠氏制藥聯合開發，現屬輝瑞公司旗下產品。本品于2009年4月獲歐盟批準，在2010年在西班牙上市商標名為“Conbriza”，2010年7月在日本以商品名“Viviant”上市，2011年11月在韓國上市，臨床用于治療絕經婦女的骨質疏松，上市劑型為片劑(20mg/片)。本品目前在美國處于注冊前階段。輝瑞公司已于2011年11月向我國SFDA提交進口藥品的臨床申請。

四、專利信息

　　原始化合物專利CN97113496.0，申請日1997年4月18日，本品在中國的專利保護將于2017年失效。

　　CN200580010689.5晶型A專利，較早申請的A型專利2005年4月6日，2010年1月3日撤銷。

　　制劑專利CN200680039474.0，關鍵專利，2006年8月23日申請，2012年6月20日授權，保護制劑中的晶型A。日本資料中可以明確制劑中使用A晶型，但A晶型專利已經撤銷，可以規避。

五、市場情況

　　第一代SERMs他莫昔芬起初作為ER拮抗劑被開發用于治療乳腺癌，其后發現它雖然在乳腺中是ER拮抗劑，而在骨骼和子宮中卻具有ER激動劑活性，現在他莫昔芬被稱為第一代選擇性ER調節劑（SERM）或組織選擇性雌激素。臨床前數據顯示，第二代SERMs雷洛昔芬可以防止骨質流失，降低LDL膽固醇，且對子宮和乳腺只有很小的雌激素作用。雖然雷洛昔芬對子宮內膜的影響無臨床意義，但是它會導致潮熱發生率增加，故使得雷洛昔芬不適用于那些最需要接受抗骨質疏松癥藥物治療的絕經早期婦女（在絕經的最初5～7年里，婦女的骨質流失加）。

　　巴多昔芬不良反應輕微，耐受性良好，是SERM中的佼佼者，尤其是不增加子宮內膜厚度和卵巢體積，還有心血管保護作用，熱潮紅、下肢痙攣方面的不良反應發生率明顯低于雷洛昔芬。臨床前試驗數據表明，巴多昔芬比目前所知的其他SERMs更具靶向活性，是至今“同類產品中之較優”。Datamonitor預測其在2016年的銷售額將達到6億美元，成為骨質疏松癥市場上銷售額第三的藥物。
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