奧貝膽酸|Obeticholic Acid|
發布時間：2015-08-25 10:00:07 點擊量：
奧貝膽酸及其片劑技術轉讓
一、基本信息
英文名稱：Obeticholic Acid
中文名稱：奧貝膽酸
化學名稱：
(4R)-4-((3R,6R,7R,10S,13R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid；6a-乙基鵝去氧膽酸
結構式：
分子式：C26H44O4
分子量：420.64
CAS：459789-99-2
劑型：片劑
規格：5mg、10mg、25mg
適應癥：日本和歐盟申報適應癥分別為治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原發性膽汁性肝硬化(PBC)。FDA完成PBC三期臨床，待申報。
原研廠家：Intercept Pharmaceuticals
- 藥品信息
奧貝膽酸（OCA，INT-747）的化學結構為6-乙基鵝去氧膽酸，是人初級膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物，為法尼酯衍生物X受體(FXR)的天然拮抗劑，是調節葡萄糖和脂質代謝的一種核激素受體。在動物模型中，OCA降低了胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。OCA對FXR的興奮作用是CDCA的100倍。在亞臨床研究中顯示，OCA可促進膽汁分泌，并具有抗纖維化的作用，體外實驗表明，INT-747可結合法尼酯衍生物X受體，增加胰島素分泌，增強脂細胞脂質貯存，促進脂聯素以及瘦素的分泌，并具有抗纖維化作用。
perugia大學和葛蘭素史克合作研發出奧貝膽酸，并于2004年轉讓給intercept，2011年Dainippon Sumitomo Pharma (現改為Sumitomo Dainippon)獲得intercept公司的奧貝膽酸在日本和中國用于慢性肝病的獨家開發和商業化權。
2014年1月，Intercept宣布OCA治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的FLINT試驗達到主要臨床終點，因此決定提前終止試驗。此后，一項關于非酒精性脂肪性肝炎治療的臨床試驗因其治療原發性膽汁性肝硬化的實驗性藥物，奧貝膽酸療效優于預期而被提前終止，這項被稱為POISE的最新試驗表明，奧貝膽酸治療原發性膽汁性肝硬化可帶來臨床意義上的改善。
三、國內外研發現狀
在美國，奧貝膽酸于2008年7月被認定為原發性膽汁性肝硬化的孤兒藥，2014年5月被認定為原發性硬化性膽管炎的孤兒藥，其用于治療PBC的用途進入快速審批通道。三期臨床已經完成，即將提交NDA。
在歐洲，該藥物于2012年12月獲得PBC的孤兒藥地位，于2014年1月獲得原發性膽汁性膽管炎的孤兒藥地位。公司計劃在2014年末完成MAA的提交。2014年5月EMA的兒科專家發布了正面的意見，同意進行兒科的原發性膽汁性肝硬化和膽管封閉的臨床試驗。
在日本，2014年3月，Sumitomo Dainippon計劃在FDA與Intercept討論的基礎上在日本提交奧貝膽酸用于治療非酒精性脂肪肝（NASH）的早期NDA，預計將在2018年上市。
在國內，Sumitomo Dainippon已經在我國開展臨床前研究。
四、知識產權情況
化合物專利
2002年2月21日至2009年11月19日期間，共申請了5個化合物相關專利，其中3個在中國有等同專利。
用途專利：
2002年3月21日和2005年3月14日申請了兩個用途專利，無中國等同。
制備方法專利：
2006年5月19日申請了制備方法專利，中國有等同專利。
制劑：
2005年10月14日申請了制劑專利，無中國等同專利。
晶型：
2013年6月17日申請了制劑和晶型專利，報道奧貝膽酸的晶型分A、C、D、F、G和晶型1（無定形），該PCT專利指定國包括中國，尚未進入中國的世界專利，專利中提到成藥是無定形狀態。
五、同適應癥藥物
熊去氧膽酸（UDCA）是一種溶解膽固醇性結石的藥物, 被證明有降低膽汁中疏水性膽汁酸的比例而保護肝細胞。目前唯一被批準用于治療原發性膽汁性肝硬化的藥物，但是高達50%的患者對它沒有充分反應。
布地奈德PBC的病理改變主要以非化膿性膽管炎或肉芽腫性膽管炎、匯管區炎癥為特征。布地奈德是一種具有局部高效抗炎效應的糖皮質激素，約90%經肝臟首關代謝，主要代謝物6β-羥布地奈德和16α-羥潑尼松龍的活性約為原藥的1%～10%，所以，其作用于肝臟炎癥的效應約是潑尼松龍的15～20倍，而骨折和出血風險等不良反應明顯低于潑尼松龍。
免疫抑制劑：糖皮質激素、嗎替麥考酚酯、依那西普( etanercept),環孢素( cyclosporinA) ,四硫鉬酸鹽( tetrathiomolybdate)
貝特類藥物:貝特類藥物具有一定免疫調節作用，也可以通過下調膽汁酸合成的限速酶膽固醇7-羥化酶(CYP7A1)來影響膽汁酸代謝此外，貝特類藥物能上調MDＲ3表達，促進磷脂分泌入膽汁，防止疏水性膽汁酸對膽管上皮細胞的損害。
利妥昔單抗：熊去氧膽酸治療無效的患者應用2次利妥昔單抗治療(第1和第15d各1g)，然后隨訪12個月對于臨床研究顯示患者AKP水平顯著下降。研究提示，利妥昔單抗對難治性PBC可能有一定的治療效果。
莫西普利( moexipril)：越來越多的證據表明，在人類和動物實驗模型的纖維化肝臟中，局部的腎素－血管緊張素系統會上調，血管緊張素作為這一系統中主要的生理效應分子，它能夠通過刺激成纖維細胞增殖和炎細胞浸潤，釋放炎性細胞因子和生長因子來介導肝纖維化此外，在膽管結扎的小鼠體內增加全身血管緊張素能加快肝纖維化并促進炎癥反應，而通過血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素1型受體(AT1)拮抗劑來阻斷這一系統能顯著減輕慢性肝損害實驗模型的肝纖維化因此抑制局部和全身的血管緊張素合成可能是阻礙慢性肝病患者纖維化進程的有效方式。
水飛薊素：是臨床常用的保肝抗炎藥物，能夠穩定肝細胞膜，保護肝細胞的酶系統，清除肝細胞內的活性氧自由基，可減輕肝臟脂肪變性，水飛薊素是經典的肝損傷修復藥物不但具有具有清除自由基對抗脂質過氧化的作用，而且還具有抗肝纖維化等藥理活性。
六、產品優勢及前景分析
奧貝膽酸是首個研發用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，是一種選擇性類法尼醇X核內受體激動劑，作用機制與UDCA不一樣。對UDCA不耐受或不充分反應的患者給予奧貝膽酸后，能夠產生臨床和統計學意義的生化改善，這表明它與臨床獲益有很強的相關性。奧貝膽酸還在測試用來治療一種更為常見的脂肪肝—非酒精性脂肪性肝炎。
由于發達國家和發展中國家的飲食中脂肪和糖含量越來越大，分析師估計非酒精性脂肪性肝炎可能會取代丙型肝炎(hepatitis C)成為肝臟移植的主要原因。投資者看來，OCA有機會成為和加州吉利德科學公司(Gilead Sciences)的丙型肝炎治療藥物Sovaldi相媲美的藥物。
丙型肝炎藥物Sovaldi(通用名：索非布韋)是2013年在美國獲批的最重要的新藥。丙型肝炎是一種病毒性疾病，可導致患者肝功能衰竭乃至死亡，在美國有300多萬人感染此病。Sovaldi預示著病人有望通過服用幾片甚至僅一片藥就獲得治愈，而且醫生與科學家們也可能大大降低乙肝患病率。
Sovaldi在2014年前6個月的銷售總額高達50億美元。盡管價格高昂，該藥物還是很受患者歡迎，因為它減少了更為昂貴的肝移植手術的可能性。
如果Intercept的OCA在第三階段試驗中有類似的效果，那該藥也將一鳴驚人。Evaluate Pharma預測，2020年達到29.92億美元。